Megköszönöm Damjanovich Sándor akadémikusnak alapos bírálatát, és a számomra kedvezőnek látszó javaslatát. Különösen hasznosak számomra a molekuláris biofizika aspektusából tett kritikai megjegyzései és javaslatai.
Opponensem hiányolja a hasonló természetű munkák, elméletek részletesebb kifejtését, mondván, hogy így kevés összehasonlítása marad a viszonylag kívülálló olvasónak. Kandidátusi disszertációm egyik opponense annak idején azt tette szóvá, hogy értekezésem áttekintő jellegű, és abba mindent beleírtam, amit a sztochasztikus reakciókinetikáról mások írtak, mondtak vagy gondoltak. Ebben az – előzőnél sokkal rövidebb – értekezésben valóban saját munkáimról igyekeztem beszámolni, igaz, el kell ismernem, így sem könnyítettem meg az opponens munkáját.
Örülök opponensem hierarchiaszemléletre vonatkozó megjegyzéseinek. Így ugyanis alkalmam nyílik arra, hogy idézzem François Jacobot: „…Nemcsak arról van szó ebben a szemléletben, hogy a szervezet nem szedhető szét külön alkotóelemekre, hanem arról, hogy gyakran a szervezetet magát is célszerű egy felsőbbrendű rendszer, egy csoport, faj populáció, ökológiai család elemének tekinteni…”. Az integrista biológus nem fogadja el, hogy az élőlény minden tulajdonsága, viselkedése, teljesítménye megmagyarázható molekuláris struktúrával. Szerinte a biológia nem vezethető vissza fizikára és kémiára. Nem azért, mert az életerő ismeretlenjét akarja visszaidézni, hanem mert szerinte az integráció minden szinten olyasmit ad a rendszereknek, ami nincs meg az elemeknek. Az egész nem egyenlő a részek összegével.
A sejtaktivitások „minden vagy semmi” jellegére vonatkozó kritikai megjegyzésére két választ adnék.
1. McCulloch és Pitts a valóságos idegsejtek tulajdonságait nagyban egyszerűsítve olyan logikai modellt állítottak fel, amellyel sok neuronból álló hálózatok viselkedését is tanulmányozni lehetett. Minden formális neuron két (egy aktív és egy inaktív) állapotban lehet, és a hálózat struktúrájának („huzalozásának”) ismeretében egyszerű szabályokkal leírható a hálózat dinamikája. A McCulloch–Pitts modell létrejöttének következménye, hogy az idegrendszer a matematikai alapú kutatásoknak is tárgyává válhatott. A McCulloch–Pitts modell nem szorul védelemre. Az ötvenes–hatvanas évek mikroelektródokkal végzett idegélettani kutatásai ugyan kimutatták, hogy a modell előfeltevései túlegyszerűsítettek, mindazonáltal – amint az Lábos Elemér munkáiból is kitűnik – az MCP modell szerepe a neuronhálózatok elméletének kifejlesztésében, a mesterségesintelligencia kutatások megindításában, a küszöblogika megalapozásában és újabban a neuroszámítógépekkel kapcsolatban alig felbecsülhető.
2. Magam szinte sohasem dolgoztam kétállapotú neuronmodellekkel. A mintázatképződési modellekben folytonos aktivitást feltételező változókkal dolgoztam, egy esetben pedig – a Ventriglia-féle modell esetében – diszkrét, de sok aktivitásértéket definiáltunk.
Most válaszolnék arra a megjegyzésre, hogy a komputer technológiájának többet adott a neurobiológia, mint fordítva. Magam, nem lévén sem számítástechnikus, sem par excellence neurobiológus, a kényelmes semlegesség talaján állva megállapíthatom, Neumann János valóban lelkesedett a McCulloch–Pitts modellért: „…bármi, ami kimerítően és egyértelműen szavakba önthető, megfelelő véges neuronhálózattal ipso facto realizálható…”. Mindazonáltal A számítógép és az agy című könyve utolsó fejezetének ez a címe: „Az agy nem a matematika nyelvét használja”. Nyilvánvaló, hogy az analógia korlátait jól látta Neumann: „…a mi matematikánk külső formái nem feltétlenül relevánsak annak mérlegelésénél, hogy milyen matematikai vagy logikai nyelvet használ valójában a központi idegrendszer…”. Persze érteni vélem, mire is gondol az opponens. Úgy érezheti – és ezt nehéz lesz nem elismernem –, hogy a formális neuronhálózatok elmélete reménytelenül kevéssé használja fel a sejtszintű biofizikai és neurokémiai folyamatokról sok fáradsággal szerzett ismereteket. Magam az idegingerület neurokémiai áttevődése során fellépő ritmikus és aritmikus jelenségek modellezése közben meglehetősen részletesen tanulmányoztam a kolinerg metabolizmus finommechanizmusait. Kétségtelen azonban, hogy ezen ismeretek felhasználásával ugyan, de mégiscsak egy brutálisan egyszerűsített vázmodellt állítottam fel. Szerencsére elkerülhetem azt a vitát, hogy a vázmodellek egyáltalán képesek-e segíteni a reakciókinetikát, hiszen jól ismert az Oregonátor modellnek és társainak a Belouszov–Zsabotyinszkij reakció mechanizmusának felderítésében játszott szerepe. Az persze kérdés lehet, hogy a transzmitter-körforgás hipotézisen alapuló vázmodellem mire jó és mire nem. Úgy látom, szimulációs kísérleteink alátámasztják azon sejtésünket, hogy a kolinerg rendszer szinaptikus szintű ritmusgenerátorát finoman hangolt neurokémiai szabályozórendszer működteti. Kérem Damjanovich akadémikust, higgye el, tudom, hogy modellünkön van mit javítani. Konkrét ötleteit köszönöm, azt hiszem, azok valóban hasznosíthatók egy valósághűbb modell létrehozásakor.
Opponensem többször is feszegeti kísérlet és elmélet viszonyát. Nincs rá okom, hogy ne másoljam be, hogyan írtam erről a kérdésről hat évvel ezelőtt: „Ma csak remélhetjük, hogy a részletekbe belevesző gőgös empiristák, akik feltehetőleg a »valóság« kutatása letéteményeseinek tartják magukat, és lenézik a »fantaszta«, »empirikusan bizonytalan« ötletekkel játszadozókat, szót értenek a sokszor felületes analógiákban bízó, az empiristákat szőrszálhasogatónak minősítő gőgös teoretikusokkal.” Mégegyszer megköszönöm Damjanovich Sándor akadémikusnak jóindulatú, további munkámat konkrét ötletekkel is támogató bírálatát.
Budapest–Csillebérc, 1991. február 15.
Megköszönöm Koch Sándor tanár úr, tömör, lényegretörő, számomra túlságosan is hízelgő opponensi véleményét. Örülök, hogy pályámat eléggé sikeresnek látja ahhoz, hogy a doktori címet elnyerjem.
Különös örömmel töltött el, hogy munkásságom azon mozzanatát emeli ki, amelyet magam is egész tevékenységem lényegének érzek. Igaz, mindig zavarban voltam – most is –, amikor a kibernetikus – vagy méginkább rendszerelméleti – gondolkodásmód létjogosultságáról, sőt egyáltalán mibenlétéről kellett magyarázkodnom. Végül is van-e egyáltalán szükség arra, hogy a különböző szintű jelenségek magyarázatait egységes keretbe foglaljuk? Úgy gondolom, egy olyan korban, amelyben a monolitikus világkép összeomlott, a „bonyolult” megértését a hierarchiaszemléletet figyelembevevő rendszerelmélet mégiscsak segíti, persze lehet, hogy nem jobban, mint a líra. (Bizony, itt is elszavaltam a már korábban is említett hat sort Vas Istvántól.)
Kibernetika ide, rendszerelmélet oda, most a kémia tudományához való hozzájárulásomat szeretném elismertetni. (Igaz, ebben az is közrejátszik, hogy a tudományágak közti téblábolást az akadémiai szakfórumok nemigen tekintik legitimnek.) A formális reakciókinetikai modellek világos szerkezetüknél fogva alkalmasak arra, hogy azokat a nemlineáris rendszerek prototípusának tekintsük. Tóth Jánossal írt könyvünkkel azt céloztuk meg, hogy (i) összefoglaljuk a szabályos és egzotikus viselkedésű kémiai rendszerek leírására alkalmas nyelvet; (ii) illusztráljuk a kémiai alkalmazások lehetőségeit és korlátait; (iii) megmutassuk, hogy a kémiai kinetika, mint „metanyelv” nemcsak molekulákból álló populációk dinamikus viselkedésének leírására alkalmas.
A kémiai kinetika – most biomatematikai terminológiát használva – a komponensek közti versengést, együttműködést és szelekciót írja le. Így aztán nem meglepő, hogy a biológia számos területén (prebiológia, genetika, ökológia, immunológia, szociobiológia) használatos modellek formális kinetikai rendszernek tekinthetők. A formális reakciókinetika fő kérdése az, hogy milyen a kapcsolat valamely összetett kémiai reakció sztöchiometriája (tehát a reakció hálózatának statikus szerkezete) és dinamikus viselkedése között. Épp ez a kérdésfeltevés, ami alapján a kémiai kinetika beilleszthető a dinamikus rendszerek elméletébe. Amíg az általam tanulmányozott idegrendszeri modellek egyik része direkt módon alkalmazza a formális reakciókinetika módszereit, másik része a neuronhálózatok szerkezete és dinamikája közötti összefüggésre ad választ.
Tökéletesen egyetértek opponensemnek azon észrevételével, hogy az ökológiai aspektusokra csak utalásszerűen tértem ki. Igaz, inkább attól tartottam, hogy opponenseim azért feddnek meg, hogy gyanúsan sok – nemhogy kevés – diszciplínába ártottam bele magam. Mindazonáltal a hálózatszerkezet és stabilitás kapcsolatának a May–Wigner tételhez kapcsolódó vizsgálatai közvetlenül ökológiai indíttatásúak. A May–Wigner tétel biomatematikai jelentősége valóban nagy. Úgy tűnik, hasonló elvekkel magyarázhatók bizonyos sztöchiometriai szerkezetű hálók oszcillációra való hajlama, a természetes táplálékhálók hosszára vonatkozó adatok, és például az az anatómiai sejtés, hogy két tetszőlegesen kiválasztott agykérgi sejt általában öt szinapszison keresztül kapcsolatba léphet.
Opponensem, miközben jó értelemben vett dilettánsnak minősít, úgy látja, gyönyörködöm a matematikai analógiákban. Valójában sosem dolgoztam a „ha itt ment, majd ott is fog menni” elv alapján, és mostanában az analógiás gondolkodás korlátai jobban gyötörnek, mint amennyire annak hasznában bízom.
Azt is köszönöm Koch tanár úrnak, hogy értékeli azon erőfeszítésemet, amellyel fiatal kutatókat segítettem pályájukon elindulni. Mégegyszer megköszönöm opponensi véleményét, és – nem egészen szorosan idetartozóan – a számomra tíz éven keresztül nyújtott erkölcsi támogatását.
Budapest–Csillebérc, 1991. február 15.
Megköszönöm Nemes István, a kémiai tudomány doktora elismerő, további kutatási terveimet is feszegető opponensi véleményét. Bírálatát különösen fontosnak tartom, hiszen a három opponens közül ő az, aki a kémia, közelebbről a reakciókinetika tárgykörét képviseli, ráadásul tíz évvel ezelőtt már nyílt egyszer módom arra, hogy opponensi véleményére választ adjak. Így azután valóban örültem annak, hogy olyan opponens tekinti át tevékenységemet, aki pályám egy korábbi időpontjában már elemezte annak egy aspektusát.
Nem teljesen értek egyet opponensem azon állításával, mely szerint disszertációm egyik fele „tiszta” kémiai kinetikával, másik fele „tiszta” biológiával foglalkozik. Részben azért vitázom kémikus kollégámmal, nehogy biológus opponens társai megszólaljanak, és kérdezzék, hol itt a biológia, és ha van, mennyire tiszta is az. Disszertációm anyagát úgy igyekeztem összeválogatni, hogy az opponensek egész tevékenységemet áttekinthessék, és így a hangsúlyokat az elemeket összekötő logikai kapcsolatokra igyekeztem helyezni. Persze, nyilvánvalóan foglalkoztam mind a kémiai reakciókinetika, mind a neurobiológia elméletével, de valahogy – és azt hiszem, ezért nem értem el átütő tudományos eredményt és sikert – soha nem a probléma belseje, hanem inkább a külseje ragadott meg.
Szívesen válaszolok arra a kérdésre, hogy is látom ma (ten years after) a sztochasztikus modellek szerepét a kémiai kinetikában. Mindig is úgy gondoltam ugyanis, hogy éppen ez a kérdés, tudományos pályám első problémája az, ami igazából, érzelmileg is megragadott, és teljesen sohasem eresztett el. Ma is úgy látom, hogy a sztochasztikus reakciókinetika elvi és gyakorlati szempontból is fontos. Most a gyakorlati fontosság mellett szeretnék elvi érveket megemlíteni. A reakciókinetika klasszikus módszerei szerint össze kell keverni a reakciópartnereket, majd a kísérletezőnek követnie kell a rendszerben lévő kémiai komponensek mennyiségének időbeli változását. A klasszikus módszer azonban a gyors reakciók vizsgálatára nem alkalmas, minthogy a reakció sokkal gyorsabb és ezért hamarabb fejeződik be, mint a keverés. A gyors reakciók vizsgálatára szolgáló kísérleti technikák kidolgozásáért a hatvanas évek közepén három kémikus is Nobel-díjat kapott (Norrish, Porter, Eigen). Az elektrolitokban lejátszódó ionreakciók – amelyek időtartama 10–7 másodpercnél kisebb – a gyors reakciók alaptípusai. Az ilyen reakciók vizsgálatára szolgál a Manfred Eigen nevével fémjelzett relaxációs módszer, amelynek lényege, hogy az egyensúlyt valamelyik intenzív mennyiség ugrásszerű megváltoztatásával hirtelen megbontják, és a kinetikai állandók korlátozott számú függvényét az új egyensúlyhoz tartozó relaxációs folyamatból határozzák meg. A relaxációs technika elvi alapjai – annak minden gyakorlati nagyszerűsége ellenére – két szempontból sem teljesen megnyugtatóak. Egyrészt, az intenzív mennyiség ugrásszerű megváltoztatása – a perturbáció – a fizikai és a kémiai egyensúlyt is megbontja. A fizikai és a kémiai relaxációs folyamatok együttes kezelése elméletileg nehéz, a szokásos kiértékelési eljárások nem is teljesen korrektek. Másrészt, a perturbáció okozta koncentráció-változás nagyságára ellentétes követelmények vannak: egyfelől igen kicsinek kell lennie, hogy a relaxációra vonatkozó egyenletek linearizálhatók legyenek, másfelől elegendően nagynak kell lennie ahhoz, hogy az egyensúly körüli ingadozással – ami pedig a rendszer kiküszöbölhetetlen tulajdonsága – ne kelljen számolni. Az egyensúlyi ingadozások mérésén alapuló eljárások elvi szempontból jobbak, mint a relaxációs technika. Az egyensúlyi ingadozások spontán perturbációnak és relaxációnak foghatók fel, így anélkül is lehet kinetikai információt szerezni, hogy a rendszert külső perturbációval megváltoztatnánk. Magam azt remélem, hogy csatlakozni tudok ahhoz a Schiller Róbert irányította munkához, amelynek során a kémiai kinetika fluktuáció-disszipáció tétele szellemét követve sztochasztikus kinetikai modellek segítségével sebességi állandókat határoznak meg.
Az ingadozásokat a konvencionális gyakorlat zajnak tekinti és károsnak minősíti. Valójában azok egyrészt azért lehetnek hasznosak, mert információforrásnak használhatók, mint azt az előbbi példa mutatja, másrészt azért, mert a struktúraképződésben aktív szerepük lehet. Olyan genetikusok – hogy most biológiára váltsak át –, mint Sewall Wright és Ronald Fisher, hatvan éve is tudták, milyen lényeges, hogy a genetikai determináció zajos környezetben hat. Waddington jó harminc éve vezette be a „fejlődési zaj” fogalmát. Ma már tudjuk, hogy – és ez nemcsak biológiai, hanem nyílt fizikai és kémiai rendszerekben is igazolható – a zajok „szervező erőként” léphetnek fel. Bizonyos szituációkban, ha a determinisztikus fejlődést zaj kíséri, bonyolultabb struktúrák jönnek létre, mint zajmentes közegben.
Igaz, hogy explicite nem sokat – vagyishogy majdnem semmit sem – foglalkoztam paraméterérzékenységi vizsgálatokkal. (Persze a konkrét modellezési munkák során szinte mindig.) Messzemenően elismerem általában is az érzékenységi vizsgálatok szerepét a reakcíókinetikában. A tárgykörből egykori tanítványom, Turányi Tamás szép kandidátusi disszertációt készített és védett meg, a J. Mathematical Chemistry Review dolgozatát is közölte.
A kolinerg rendszer szinaptikus szintű ritmusgenerátorának szabályozásával kapcsolatos opponensi megjegyzéseket érteni vélem. Engedje meg, opponensem, hogy részletesebben Damjanovich akadémikusnak adott válaszomban térjek ki a problémára.
Az anyag-, energia- és információáramok közötti kapcsolat nehéz problémáját persze nem tudom megoldani. Mindenesetre most egy 1985-ben a Világosság c. folyóiratban megjelent, és így a disszertációhoz nem mellékelt cikk alapján kissé részletesebb megjegyzéseket teszek.
A newtoni mechanikát és a wieneri kibernetikát összekötő legfontosabb és nélkülözhetetlen láncszem a kalandos – és nem mindig szerencsés – történetű termodinamika. Amíg a mechanika tömegekkel, erőkkel és mozgásokkal foglalkozik, addig a – szűken értelmezett – termodinamika az energetikai átalakulások fajtáit, lehetőségeit (valamint lehetetlenségeit) és sebességét tanulmányozza. Azt, hogy a (statisztikus) termodinamikának van egy másik – a majdani információelmélettel rokon, vagy legalábbis ahhoz hasonló oldala, Szilárd Leó és a fiatal Neumann már a húszas években észrevették. Igaz, már Boltzmann és Gibbs is úgy adtak statisztikus interpretációt a termodinamikai entrópiafogalomnak, hogy a valószínűségek nyelvén kapcsolták össze a „lehetségest” az „aktuálissal”. Talán nem volt szerencsés Neumann ajánlata, hogy Shannon éppen „entrópiának” nevezze az információelmélet bizonytalansági mértékét. A mai napig vitatott és nem teljesen tisztázott kérdés, hogy a termodinamikai és az információelméleti entrópia csupán a matematikai absztrakció szintjén, külső formájukban azonosíthatók-e egymással, vagy mélyebb, tartalmi azonosság van közöttük. Brillouin szerint az információ és a termodinamikai entrópia szinte kölcsönösen egymásba alakítható. Megítélésem szerint azonban helytelen kérdésfeltevés eredménye az a feltételezés, hogy a termodinamikai és az információelméleti entrópiaváltozás összege kisebb-egyenlő nullánál. A kérdés ugyanis eleve feltételezi, hogy két függetlenül definiálható kategóriáról (ti. a fizikai szubsztanciához kötött, illetve ahhoz közvetlenül nem kötött mennyiségről) van szó.
A termodinamikai és az információelméleti entrópia ugyanazon folyamat két vetületét jellemzi. Ez belátható, ha a termodinamikai folyamatot sztochasztikus mozgástörvényekkel leírhatónak tekintjük. A folyamathoz rendelhető információelméleti entrópiát nem a rendszer konkrét, tényleges állapota, hanem a lehetséges állapotai (és azok előfordulási valószínűségei szabják meg. Így a két folyamat a „lehetséges – aktuális” viszonyban van egymással.
Wiener nagy érdeme azon felismerés hangsúlyozása, hogy a fizikai mennyiségek áramlását információáramlás kíséri, a – most már kvantitatíven is jellemezhető – információ tárolható, átalakítható, átvihető, feldolgozható. A termodinamikai és információelméleti entrópia közötti kapcsolat tisztázása alighanem az agy-tudat probléma mai értelmezésének is egyik kulcspontja lehet.
Jutalomnak is, büntetésnek is felfoghatom opponensem utolsó kérdését. Tényleg, mit is adhatna az „igen nagy rendszerek reakciókinetikája” a biológiának? A feltételes mód használata jogos, hiszen kiépített elmélet nincs. A kémiai reakciókinetika és az elméleti biológia egyes ágait összekötő legjobban tartó – bár korántsem vasbeton szilárdságú – híd, a Savageau (Ann Arbor) kidolgozta Biokémiai Rendszerelmélet. Ez az elmélet olyan formalizmust használ, ami szűkebb is, tágabb is a tömeghatás-kinetikánál. A formális modell a kémiai kinetikával egyezően polinomiális differenciálegyenlet-rendszer, de a jobb oldal csupán az aggregált keletkezési és fogyási tagokat tartalmazza, viszont a kitevő (ha úgy tetszik, látszólagos reakciórend) tetszőleges valós szám lehet. Az elméletnek számos enzimkinetikai, genetikai, mikrobiológiai és immunológiai alkalmazása van. A biológia szempontjából is hasznos lenne a kémiai áramkörelmélet, és a kémiai szabályozáselmélet kiépítése. Azon kérdésekre kellene szisztematikus választ adni, hogy miként lehet kémiai reakciókkal (és persze tömeghatás-kinetikai modellekkel) az elektromosságtan és elektronika áramköri elemeit (és most egy olyan lista jön, ahol kémiai analogonokat már javasoltak: harmonikus és relaxációs oszcillátorok, multivibrátorok, kapcsolók, kapacitás, tehetetlenség, RC-körök, rezgőkörök, erősítők, diódák, logikai ÉS, VAGY, NEM, stb.) illetve a szabályozási körök elemeit (arányos, differenciáló és integráló elemek, plusz a kombinációk) előállítani. Úgy gondolom, hogy a reakciókinetika egy ilyen ága hathatósan segítene például abban, hogy a ma meglehetősen statikus szemléletű neurokémiát operatívan dinamizálni lehessen. Remélem, a jövőben még fogok ezen a problémán dolgozni.
Mégegyszer megköszönöm Nemes István opponensi véleményét, különösen munkám rendkívül megtisztelő minősítését.
Budapest–Csillebérc, 1991. február 19.